JACS：余金权等人实现了Rh(III)-催化的间位选择性C-H活化

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导读

近日，Scripps研究所余金权教授与南京大学孙为银教授和鲁艺副教授等人首次报道了Rh(III)-催化的间位选择性C-H活化方法，可以利用含有烷基和芳基取代基的非对称炔烃实现区域和立体选择性合成三取代的烯烃，该研究成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b11038）上。

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过去十年中，化学家们已经开发了多种通过各种配位基团导向的五元或六元环钯过渡态进行C-H活化，在芳烃的邻位引入了各种官能团。由于大环过渡态的环张力影响，Rh(III)催化剂的定向远程间位或对位C-H键活化变得十分困难。最近，余金权课题组首次报道了Rh催化的丙烯酸酯通过环状过渡态进行的间位C-H烯化（Scheme 1）。此外，还有文献报道了在Rh(I)-催化下腈基化合物与不同的芳烃底物进行的间位选择性C-H烯化。然而，以上两种方法都仅限于与丙烯酸酯衍生物的偶联。近日，Scripps研究所余金权教授与南京大学孙为银教授和鲁艺副教授等人首次报道了Rh(III)-催化的间位选择性C-H活化方法，可以利用含有烷基和芳基取代基的非对称炔烃实现区域和立体选择性合成三取代的烯烃。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者的实验设计是由Rh(III)-催化的与炔烃邻位C-H烯基化以及氢化肉桂酸衍生物与丙烯酸酯的间位C-H烯化指导的，并选择氢化肉桂酸衍生物1'（Table 1）作为优化初始底物。

在初步研究中，作者以[RhCp*Cl₂]₂作为催化剂、Cu(OAc)₂/AcOH为添加剂、干燥DCE为溶剂，并在氮气环境下于120 ℃进行反应，但未得到预期产物。随后，作者筛选了一系列Rh催化剂，发现在[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂存在下，可以14％的收率得到所需产物，该结果表明阳离子Rh(III)对亲电C-H活化步骤或炔烃插入步骤更有效。通过筛选溶剂发现，DCE比DCM更有效。通过对反应温度优化发现，将温度降至100 ℃会导致产率降低，而升温至140 ℃则不能得到更高的产率，因此，作者选择120 ℃作为反应温度，并通过延长反应时间至48 h来提高产率。随后，作者评估了不同的添加剂，发现Ag₃PO₄可以将产率提高到36％。然而，当用[RhCp*Cl₂]₂/AgSbF₆替换[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂催化剂后，总收率增加至70％。此外，作者还评估了不同的酸作为添加剂。当向反应混合物中加入丙酸后，导致碳-铑键的质子化增强使得总收率增加至82％。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到优化条件后，作者利用苯乙炔（2a）作为偶联配偶体评估了氢化肉桂酸衍生物的适用范围（Table 2）。未取代的化合物1a和1b的总产率分别为85％和87％。在邻位、间位或对位上带有取代基的底物只产生单取代的产物；对于邻位取代的底物，两个给电子基团和卤素都是耐受的，并以良好的收率得到所需产物；而邻位-CF₃取代的底物可以中等产率（~50%）得到预期产物。对于间位取代的底物，给电子基取代后可以良好的收率（＞80%）得到预期产物，卤素取代后导致产率降低；间位-CF₃取代的底物可以中等产率得到所需产物。对位-OMe或-F取代也具有良好的耐受性。所有底物均可以保持高度间位选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者研究了炔烃偶联配偶体的适用范围（Table 3）。该转化适用于各种具有对称性的炔烃；含有对甲苯基取代基的炔烃可以良好的收率得到所需产物，并且炔烃上可以耐受卤素和氰基等取代基。此外，在炔烃一侧具有烷基的非对称炔烃可以良好的收率进行偶联，并且具有优异的选择性。接下来，作者用优化的条件评估了炔丙醇，然而在Ag₃PO₄或AgSbF₆存在下，均未得到预期产物，作者认为可能是银盐阻碍了反应的进行。当用[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂作为催化剂不添加银盐的情况下，可以良好的产率得到所需的烯丙醇。另外，二烷基取代的炔烃2-丁炔也可以中等收率得到所需产物，而叔丁基取代的炔烃产率低（<20％）。最后，作者将该反应按比例放大至1 mmol，用底物1a可以70％的收率得到所需产物（56％单取代，14％二取代）（Scheme 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者给出了合理的反应机理（Scheme 3）。首先，由[RhCp*Cl₂]₂通过非配位AgSbF₆原位产生活性催化剂[Cp*Rh](SbF₆)_2；随后，将腈与[Rh(III)]催化剂配位，然后进行间位C-H键活化，得到相应的十二元环状中间体2；然后，将炔烃插入C-Rh键得到中间体3；最后，中间体3通过丙酸质子化得到所需的产物，并伴随着活性Rh(III)催化剂再生。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：余金权教授与孙为银教授和鲁艺副教授等人通过改性的单腈基底物开发了一种Rh(III)-催化的氢化肉桂酸与炔烃的间位烯基化方法。该方法也适用于炔丙醇，可以用来合成复杂的烯丙醇。此外，该结果还可能促进发展各种Rh(III)-催化的远程间位C-H活化反应。

撰稿人：爽爽的朝阳 

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